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sexta-feira, outubro 30, 2020

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Acordar O HIV: Dois compostos apresentam grande potencial para despertar vírus latente

(SACRAMENTO, Califórnia), –

Satya Dandekar
Satya Dandekar

A Terapia antiretroviral altamente eficaz (HAART) tem ajudado milhões a sobreviver ao vírus da imunodeficiência humana (HIV).  Infelizmente, O HIV tem um mecanismo de sobrevivência, criar reservatórios onde ele fica latente, vírus inativos que são invisíveis para a Terapia HAART e o sistema imunológico.

Mas agora, pesquisadores da UC Davis, identificaram um composto que ativa O HIV latente, oferecendo empolgante possibilidade de que o vírus possa ser levado para fora do silêncio de seus reservatórios e a infecção pode, neste caso, vir a ser completamente curada. Ou, melhor ainda, o composto (PEP005) já foi aprovado pelo FDA. O estudo foi publicado na revista PLoS Pathogens.

Estamos empolgados em ter identificado uma excelente candidata para reativação a erradicação do HIV que já foi aprovado e está sendo usado em pacientes”, disse autor Satya Dandekar, que preside o Departamento de Microbiologia Médica e Imunologia. “Esta molécula tem grande potencial para avançar na investigação translacional e estudos clínicos.”

Enquanto a HAART tem sido muito bem-sucedida em reduzir infecção por HIV em recém-nascidos, na restauração dos sistemas imunológicos dos pacientes e reduzindo cargas virais para níveis praticamente indetectáveis, essas terapias não podem curar a doença sozinhas. Uma vez que o tratamento é interrompido, os reservatórios do vírus latente reativam-se, e a infecção volta a recrudescer. Como resultado, o paciente deve ficar em tratamento por tempo indeterminado, com risco de toxicidade a longo prazo.

“Temos feito grandes progressos, mas no final do dia você ainda tem mais de 30 milhões de pessoas andando com O VIH,” disse Dandekar. “Sem drogas, o vírus pode voltar ao mesmo nível de ameaça para os pacientes. Erradicar o HIV é extremamente crítico”.

Erradicação significa ativar vírus latente e destruí-lo, uma estratégia chamada de “chutar e matar.” Os pesquisadores ao redor do mundo têm trabalhado sobre esta abordagem, mas encontrar os compostos adequados foi desafiador. A grande sacada é criar a molécula que deve precisamente alcançar e ativar as proteínas associadas a latência do HIV sem super estimular o sistema imunológico ou que seja toldada pela proteína ativadora master, como NF-kappaB. O resultado disso poderia gerar efeitos colaterais graves.

O UC Davis equipe pode ter conseguido com PEP005, o ingrediente ativo na aprovação do FDA a droga anti-câncer PICATO, que aumentou a ativação do HIV em amostras de sangue de pacientes e apresentou baixa toxicidade.

Estrutura tridimensional da superfície de células com HIV partículas liberando através da membrana plasmática dos hosts (cortesia da Holanda Cheng Laboratório, © UC Regents).

Three-dimensional structure of the cell surface with HIV particles releasing through the plasma membrane of the hosts (courtesy of Holland Cheng Lab, © UC Regents).
Three-dimensional structure of the cell surface with HIV particles releasing through the plasma membrane of the hosts (courtesy of Holland Cheng Lab, © UC Regents).

No entanto, o HIV é um vírus complicado, como os médicos descobriram com a HAART, e deve ser tratado através de vários meios. Além de PEP005, os pesquisadores testaram outros compostos capazes de reativar o HIV através de diferentes caminhos. Este minucioso processo identificou uma outra molécula, JQ1, que trabalha sinergicamente com PEP005 “para maximizar a ativaçãodo HIV. A PEP005 “quando combinado com JQ1 provoca uma ativação HIV até 15 vezes maior’.

“Um único tratamento não é suficiente, e é por isso que estamos tentando atingir o HIV através de duas vias diferentes,” disse primeiro autor Guochun Jiang. “Como resultado, nós podemos ver ativação viral mais dramática.”

Embora estes resultados são promissores, os pesquisadores estão conscientes de que o “chute” só funciona quando é seguido por “matar”.

“Em primeiro lugar, é preciso identificar a melhor combinação de agentes ativadores de HIV em estado de latência”, disse Dandekar. “Então, temos de ajudar pacientes a destruir e apagar essas células com HIV reativado. A simples reativação do HIV latente não vai ser boa o bastante”.

Dandekar observa que muitos pacientes com HIV recebendo HAART em esquemas posológicos provocam uma reposta imune robusta, e que há um longo caminho para eliminar o vírus. Ela também acredita que vacinas em desenvolvimento poderia dar aos pacientes uma vantagem adicional. Mesmo que uma vacina que não seja 100 por cento eficaz em prevenir transmissão, ela pode aumentar a habilidade do paciente para destruir o vírus reativado.

No entanto, a identificação PEP005 e JQ1 como potentes ativadores do HIV latente é um passo fundamental na direção certa.

“É realmente emocionante é que a molécula no PICATO já está aprovada e está sendo usado pelos pacientes”, disse Dandekar. “Além de ser muito eficaz em reativar O HIV, ele também funciona lindamente com outros agentes capazes de ativar o vírus latente e é menos citotóxica, não causando uma grande resposta imune”.

Há outros autores incluídos, como Erica A. Mendes, Yuyang Tang, Anne Fenton, Gregory P. Melcher, James E. K. Hildreth, George R. Thompson na UC Davis, Philipp Kaiser e Joseph K. Wong na UC San Francisco; e Daniel P. Wong no Williams College.

This work was funded by NIH grants DK61297, AI43274; a UC Davis Research Investments in Science and Engineering (RISE) grant; a postdoctoral fellowship from CAPES/Brazil (BEX 2951/12-6); and a grant from the Swiss National Science Foundation (PBZHP3_147260).

Traduzido do original em Inglês, Waking up HIV o texto foi traduzido no período vespertino de 04 de Agosto de 2015 por Cláudio Souza e revisado por Mara Macedo

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