Medicamentos anti-retrovirais provocam efeitos variados nos ossos e na gordura e a lipoatrofia é pouco frequente com as combinações modernas

De acordo com um sub-estudo do ensaio clínico ACTG 5202 realizado nos EUA, reportado na 17^a Conferência sobre Retrovírus e Infecções Oportunistas (CROI) na semana passada em São Francisco, diferentes componentes dos regimes anti-retrovirais estão relacionados com as mudanças diferentes na densidade mineral óssea e na gordura corporal. O tenofovir/FTC (Truvada®) provocou uma maior perda de massa óssea e um maior ganho de gordura nos membros e no tronco.

O ACTG 5202 foi um ensaio clínico de fase 4 que comparou quatros regimes de combinação frequentemente utilizados. Mais de 1800 participantes, que não tinham tido qualquer tipo de tratamento prévio, foram distribuídos de forma randomizada para receberem quer Truvada® ou abacavir/3TC (Kivexa® ou Epzicom®) como combinação base de inibidores da transcriptase reversa nucleósidos/nucleótidos (NRTI). Também receberam, ou atazanavir potenciado por ritonavir ou efavirenze (Sustiva® ou Stocrin®) sem ocultação. O resultado final do estudo similar foi também apresentado no CROI. Resumidamente, os vários regimes produziram uma supressão viral comparável em doentes com uma carga viral base inferior a 100 mil cópias/ml, mas demonstrou algumas diferenças nos efeitos secundários. O ACTG 5224s foi um sub-estudo de um ensaio maior que observou dois tipos de efeitos secundários, perda de massa óssea e mudanças na gordura corporal. Grace McComsey e colegas, utilizaram a Absorptiometria de Raio X Dupla Energia (DEXA) para medir as mudanças na densidade mineral óssea na coluna lombar e nas ancas, bem como mudanças na gordura dos membros e no tronco (principalmente a gordura abdominal). Também observaram o número de fracturas ósseas e a percentagem de doentes que desenvolveram lipoatrofia, ou perda de gordura nos membros e na cara, após 96 semanas de terapêutica. Para este estudo, a lipoatrofia foi definida como a perda de 10% ou mais de gordura nos membros desde o patamar inicial. A Dra. McComsey descreveu este grau de perda de gordura como “média”, uma mudança que pode não ser visualmente evidente para os doentes ou para os clínicos. O sub-estudo incluiu 269 participantes, com números semelhantes a receberem um dos quatro regimes. O estatuto demográfico e de VIH eram semelhantes em todos os grupos. A maioria dos participantes (85%) eram homens, cerca de metade eram brancos, a idade média era de 38 anos e a média de índice de massa corporal (IMC) era de 24,9 no limiar superior do dos valores normais. Os participantes estavam infectados pelo VIH num estado relativamente avançado, com um patamar de média de contagem de células CD4 de 233/mm³, e pouco mais de 40% com um pouco menos do que 200 células/mm³; 41% tinha uma carga viral elevada de 100 mil cópias/ml ou superior. Nenhum sofria de diabetes ou outras doenças conhecidas por afectar a composição óssea ou corporal.

Todos os regimes levaram a uma descida inicial vertiginosa na densidade mineral óssea pouco após o início do tratamento, mas que, após cerca de um ano, sobe e estabiliza num nível um pouco mais elevado – embora não regressasse ao nível do patamar inicial. Não existiram provas de qualquer interacção significativa entre os ITRN e os medicamentos base. Na análise primária com intenção-de-tratar, feita na semana 96, comparando os NRTI, os doentes a tomar o Truvada® sofreram uma descida significantemente maior do patamar inicial na densidade dos ossos da coluna lombar e nas ancas, comparados com os que tomavam Kivexa® (-1,3% vs -3,0% para a coluna; -2,6% vs -3,9% para as ancas). Observando os componentesos IPs e ITRNN, o atazanavir/ritonavir foi associado a uma maior perda de massa óssea do que o efavirenze em ambos os locais, mas a diferença foi apenas significativa na coluna lombar (-1,7% vs -3,2% para a coluna; -3,1% vs 3,4% para a anca). Embora a análise primária fosse feita à semana 96, a Dra. McComsey também mostrou dados de follow-up à semana 192, altura em que aproximadamente 45% dos participantes iniciais ainda eram seguidos. A densidade óssea continuou a aumentar com o Kivexa® (em conjunto quer com o efavirenze ou com o atazanavir), mas existia uma descida com o Truvada®, que tinha início por volta da semana 144. Ao todo, 5,6% dos participantes sofreram pelo menos uma fractura óssea, todas traumáticas. Os investigadores também reviram os dados sobre as fracturas no estudo mãe ACTG 5202. Neste grupo maior, a frequência das fracturas era de 4,3% (uma taxa de 1,7 por 100 anos pessoa); 12,7% destas fracturas não eram traumáticas (espontâneas). Apesar das variações na densidade mineral óssea, não houve diferenças significativas na frequência das fracturas entre os braços dos ITRN ou entre os medicamentos base em quaisquer dos sub-estudos ou estudo mãe.

Sobre a gordura, a Dra. McComsey relembrou que o ganho de gordura nos braços e nas pernas é considerado bom, relativamente à lipoatrofia observada no passado. (As pessoas muitas vezes ganham uma pequena quantidade de gordura após iniciarem o tratamento anti-retroviral.) O ganho de gordura dorsal ou central é muitas vezes desfavorável, mas pode também ser sinal de “regresso à saúde” em doentes com perda de peso devido ao estado avançado da infecção pelo VIH. Ao todo, 16% dos participantes tinham uma perda de gordura nos membros de 10% ou mais (lipoatrofia como definida pelo protocolo) à semana 96, e não houve diferenças estatisticamente significativas entre quaisquer dos ITRN ou dos medicamentos base (análise com intenção-de-tratar). A frequência de lipoatrofia foi de 14,3% para o Truvada® mais efavirenze, 15,6% para o Truvada® mais atazanavir/ritonavir, 18,9% para o Kivexa® mais efavirenze e 16,3% para o Kivexa® atazanavir/ritonavir. A Dra. McComsey afirmou numa conferência de imprensa subsequente que a medida de lipoatrofia utilizada neste estudo era muito estrita, e para que a lipoatrofia fosse visível para o doente e para o médico, deveria ocorrer uma perda de gordura de 40 a 50%. Nesta população, uma perda de gordura de 10% dos membros representa uma perda total de cerca de 1kg (2,2lbs) durante dois anos. Os investigadores também adicionaram uma análise não planeada da percentagem de doentes que sofreram uma perda de 20% ou mais da gordura nos membros. Tal demonstrou alguma variação: 8,9%, 0%, 3,8% e 6,1%, respectivamente. À semana 96, a quantidade média de gordura nos membros tinha aumentado para ambos os grupos com Truvada® e Kivexa®, com um ganho médio de 1,1 vs 1,7 kg, respectivamente, na análise com intenção-de-tratar, uma diferença não significativa. As mudanças de percentagens também eram estatisticamente semelhantes. Após 96 semanas, a gordura nos membros continuou a aumentar com ambas os regimes de ITRN. Numa análise de doentes tratados (isto é, tendo em conta as descontinuações e mudanças de tratamentos), os ganhos de gordura nos membros foram de 1,2kg com Truvada® vs 2,1 Kg com Kivexa®, o que não alcançou uma significância estatística. No entanto, a diferença na mudança de percentagens permaneceu não significativa. Após 96 semanas, a gordura nos membros continuou a aumentar com o Truvada® mas desceu com o Kivexa®. No que diz respeito aos medicamentos sem ocultação, a quantidade de gordura nos membros aumentou mais com o atazanavir/ritonavir do que com o efavirenze à semana 96 (1,9 vs 1,0 kg, respectivamente), e o aumento da percentagem foi cerca de duas vezes maior com o atazanavir/ritonavir (cerca de 15% vs 30%, respectivamente); ambos foram significativos numa análise com intenção-de-tratar. Com um follow-up mais longo, o efavirenze pareceu alcançar os resultados do outro medicamento à semana 192. Numa análise não planeada à gordura no tronco, as quantidades medianas ganhas (cerca de 1,5 a 2,0 kg) e mudanças de percentagens (cerca de 25%) foram semelhantes nos grupos do Truvada® e do Kivexa®. Enquanto com a gordura nos membros, estas mudanças foram modestas. A gordura no tronco aumentou significantemente mais com o atazanavir/ritonavir do que com o efavirenze (cerca de 1,2 vs 2,5 kg, ou cerca de 20% vs quase 40%, respectivamente). Resumidamente, os investigadores concluíram que todos os regimes pareceram produzir uma perda de massa óssea inicial, com uma estabilização subsequente após a semana 48. O Truvada® levou a uma maior perda de densidade mineral óssea na coluna lombar (mas não na anca) do que o efavirenze. As fracturas foram distribuídas de forma semelhante entre os braços do estudo. Além disso, os regimes contendo Truvada® ou Kivexa® aumentaram ambos os níveis de gordura nos membros e no tronco, e não eram significativamente diferentes numa análise com intenção-de-tratar. O atazanavir potenciado levou a um ganho maior na gordura dos membros e no tronco do que o efavirenze. Os investigadores concluíram que a lipoatrofia – mesmo na forma definida pelo protocolo – ocorreu em cerca de 16% dos participantes, e não foi significativamente diferente entre o Truvada® e o Kivexa® ou entre o atazanavir/ritonavir e o efavirenze. Discursando numa conferência de imprensa, a Dra. McComsey afirmou que os regimes contendo Truvada® “fizeram pior” do que os regimes contendo Kivexa®, tendo em mente que a perda de massa óssea é má e o ganho de gordura nos membros é boa. Estas conclusões são importantes, adicionou, porque podem ajudar os clínicos a formularem regimes para os doentes que têm um maior risco de perda de massa óssea, tais como as mulheres pós-menopausa. Tendo em atenção a gordura corporal, afirmou que as taxas de lipoatrofia eram “muito baixas” o que são “notícias muito encorajadoras” de que estes regimes modernos não causam alguns dos problemas observados com certos medicamentos mais antigos.

McComsey G et al. Bone and limb fat outcomes of ACTG A5224s, a substudy of ACTG A5202: a prospective, randomized, partially blinded phase III trial of ABC/3TC or TDF/FTC with EFV or ATV/r for initial treatment of HIV-1 infection. Seventeenth Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, San Francisco, abstract 106LB, 2010.

GAT – Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA