A nova formulação não refrigerada do ritonavir poderá ser aprovada no próximo ano

Desde 2005, quando a Abbott desenvolveu a nova formulação do Kaletra usando uma tecnologia denominada de Meltrex, que havia grandes expectativas que se seguisse a nova formulação do ritonavir, usado para potenciar todos os inibidores da protease (IPs) actualmente aprovados, bem como o antagonista de CCR5 experimental da Schering, o vicriviroc e ainda o inibidor da integrase da Gilead, elvitegravir, também em investigação.

Todavia, de acordo com o Dr. Barry Bernstein, o Líder Global de Projecto da Abbott, que apresentou os dados sobre a nova formulação de ritonavir, o seu desenvolvimento tem sido atrasado devido a problemas de formulação. A primeira formulação desenvolvia cristais a altas temperaturas, tornando-o inacessível para a maioria dos países em desenvolvimento e a segunda absorvia demasiada humidade da atmosfera à temperatura ambiente, pelo que inchava, ficando com o dobro do tamanho, aumentando também o riscos de desenvolvimento de cristais.

A terceira formulação parece não sofrer dos mesmos problemas que os seus antecessores e foi comparada com a cápsula de gel actual do ritonavir em 93 adultos voluntários saudáveis (53% homens e 47% mulheres) durante as 1ª fase do estudo M10-307. A maioria (90%) era de etnia branca, com uma média de idades de 29,2 anos (intervalo: 19,0-55,0) e com um peso médio de 74,8 kg (intervalo: 45,0-105,0).

Foram efectuadas análises sanguíneas durante as 36 horas posteriores a cada toma para determinar a concentração plasmática máxima (Cmax) da formulação e a área abaixo da curva (AUC – area under the curve). Foram recolhidos os dados e comparadas as duas formulações.

Os investigadores descobriram que, apesar da semelhança da AUC entre as duas formulações (a AUC do comprimido foi 10-13% mais alta que a da cápsulas de gel, o que não é relevante), a Cmax era 26% mais alta no comprimido quando comparado com as cápsulas de gel. Um aumento que o Dr. Bernestein considerou como “modesto”.

Um número semelhante de participantes em cada braço do estudo (21% nos comprimidos, 24% nas cápsulas de gel) teve pelo menos um efeito adverso, apesar de serem no geral semelhantes nos dois braços: dor de cabeça (8% vs 9%), náuseas (3% vs 4%), tonturas (2% vs 6%) e diarreia (2% vs 3%).

Bernstein apresentou ainda dados de estudos anteriores da formulação em comprimidos do Kaletra – que se traduziu num aumento de 20% da AUC do ritonavir e um aumento da Cmax de 35% quando comparado com o Kaletra cápsulas de gel – para demonstrar que a Abbott já previa que o ritonavir em comprimidos fosse seguro e não tivesse uma “diferença substancial” no efeito de potenciação de IPs em comparação com as cápsulas de gel.

O investigador informou a audiência que a Abbott está a acabar um estudo sobre o efeito da alimentação e um estudo sobre a estabilidade da formulação em relação a condições variadas de temperatura, afirmando ainda que “estava confiante que submeteriam o processo até ao fim do ano” à FDA e à EMEA.

Se esta formulação for aprovada em 2009, a Abbott tenciona registá-la amplamente, como fez com o Kaletra. Contudo, o atraso de 4 anos no desenvolvimento deste produto pode representar uma perda de oportunidade para a Abbott. O mês passado a Gilead anunciou que ia iniciar o estudo, em humanos, de um produto que poderia substituir o ritonavir e que poderia ser utilizado numa futura combinação de dose fixa para rivalizar com o Kaletra.

References

Klein C et al. A pivotal biostudy comparing ritonavir 100 mg film-coated tablet to a ritonavir 100 mg soft gelatin capsule in healthy adult subjects. Seventeenth International AIDS Conference, Mexico City, abstract THAB0405, 2008.

Abbott Press Release. Abbott prepares to submit heat-stable Norvir tablet for registration by end of year. July 29th 2008.

Tradução

GAT – Grupo Português de Activista sobre Tratamentos VIH/SIDA